由斯克里普斯研究公司(Scripps Research)的科學家領導的一個團隊發(fā)明了一種新的基因組學技術，用于追蹤罕見遺傳疾病的原因。

研究人員在《科學》雜志上報告了這項技術，它利用了這樣一個事實，即人們幾乎繼承了每個基因的兩個拷貝或“等位基因”，一個來自母親，一個來自父親。新方法比較了整個基因組中母本和父本等位基因的活性水平，并檢測了等位基因的活性何時位于正常范圍之外足夠遠的范圍，從而可以說是疾病的可能原因。

研究人員通過使用這項技術揭示了罕見的肌營養(yǎng)不良患者的致病基因，從而證明了他們的技術。

研究的第一作者，綜合系助理教授Pejman Mohammadi博士說：“將這種方法添加到我們的工具包中應該可以使我們在某些標準方法無效的情況下檢測出罕見遺傳病的原因。” Scripps Research的結構與計算生物學。

Mohammadi開始在紐約基因組中心和哥倫比亞大學Lappalainen實驗室擔任博士后研究助理，從事該項目的研究。在2018年加入Scripps Research之后，他與Lappalainen實驗室合作繼續(xù)進行這項研究。

該團隊致力于尋找一種更好的方法來識別生命早期出現的罕見遺傳病，這些疾病可能會嚴重削弱甚至危及生命。通常，對患病的人和家庭成員適用標準的基因及其轉錄本測序方法通?？梢越沂驹颍疤崾羌膊◎寗踊蛲蛔兒苊黠@，導致蛋白質缺失或被嚴重截斷。

Mohammadi說，至少有一半的罕見遺傳病具有更微妙的病因，而使用標準方法無法有效檢測出這些病。例如，突變可能會影響DNA本身不是基因但參與調節(jié)基因活性的DNA區(qū)域-從而導致該基因活性的失調會導致疾病。

Mohammadi及其同事開發(fā)的方法使用基因轉錄數據來檢測母本和父本等位基因活性水平的差異。許多罕見的遺傳病是由影響基因單個等位基因的DNA突變引起的。比較同一個人在同一細胞內具有相同分子環(huán)境的母本和父本等位基因的活性，比將一個人的基因活性與另一個人的基因活性進行比較是一種更為敏感的方法，因為任何兩個人在許多其他混雜因素上都存在差異，除了遺傳背景外，還影響基因的活性。

穆罕默迪說：“即使你有一個同卵雙胞胎，這個雙胞胎今天早上吃了一個漢堡，而你卻沒有在許多基因的活性水平上造成差異。”

為了幫助確定等位基因的活動何時真正異常，該方法包括根據可公開獲得的基因轉錄數據，計算每個基因的母體和父親等位基因活性差異的正常，健康范圍。

該方法稱為ANEVA-DOT(表達變異分析-劑量離群值測試)，可用于鑒定每個個體中的少數幾個基因，它們在一個等位基因中的表達水平明顯異常。

“它可能會告訴您有10或20個等位基因活性水平的基因相去甚遠，然后您可以跟進以確定哪個基因導致了該疾病，但是與其他方法相比，它大大減少了基因數量您必須以這種方式進行分析。”穆罕默迪說。

他和他的同事通過將ANEVA-DOT方法應用于一組患有肌營養(yǎng)不良型遺傳病的患者，證明了這一方法。在已經診斷出并預期等位基因活性出現嚴重失衡的情況下，他們成功地檢測了與疾病相關的基因。在許多未診斷的病例中，ANEVA-DOT技術發(fā)現了與疾病相關的，與肌肉相關的可能基因的簡短列表。在研究人員提交論文時解決的一個案例中，確認了由ANEVA-DOT發(fā)現的可疑基因為疾病基因。

現在，科學家們正在使用ANEVA-DOT幫助圣地亞哥兒童醫(yī)院診斷新生兒的遺傳疾病。