Crenarchaeol 是一種大的、閉環(huán)的脂質(zhì)，存在于氨氧化古細(xì)菌的膜中，這種單細(xì)胞生命形式普遍存在于海洋中。與其他古菌膜脂相比，crenarchaeol 非常復(fù)雜，迄今為止，通過合成整個(gè)分子來確認(rèn)其結(jié)構(gòu)的嘗試并未成功。格羅寧根大學(xué)的有機(jī)化學(xué)家接受了這一挑戰(zhàn)，并發(fā)現(xiàn)所提出的分子結(jié)構(gòu)在很大程度上但并非完全正確。

Crenarchaeol 含有 86 個(gè)碳原子，是一個(gè)大環(huán)，一個(gè)大的閉環(huán)。分子中不少于 22 個(gè)位置是手性的。分子可以以兩種形式存在，它們是彼此的鏡像，如左手和右手。在 crenarchaeol 分子中，所有 22 個(gè)手性中心都有自己特定的“手性”。此外，crenarchaeol 含有一個(gè)非常罕見的環(huán)己烷基團(tuán)。

挑戰(zhàn)

2002 年，荷蘭皇家海洋研究所的 Jaap Sinninghe Damsté 及其同事首次分離出了這種復(fù)雜的分子。他們使用光譜技術(shù)確定了它的結(jié)構(gòu)，但他們的結(jié)果從未得到證實(shí)。這是令人驚訝的，因?yàn)榘毖趸偶?xì)菌在海洋氮循環(huán)中起著關(guān)鍵作用，而化石核古菌及其伴生脂質(zhì)被分子古生物學(xué)家廣泛用于重建過去的海水溫度。“crenarchaeol 的結(jié)構(gòu)對(duì)合成有機(jī)化學(xué)來說是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)，”格羅寧根大學(xué)有機(jī)化學(xué)教授 Adri Minnaard 說。“我們決定接受它。”

首先，在 NIOZ 分離純化了 3 毫克天然化合物，耗時(shí)約三個(gè)月。每個(gè)細(xì)胞中只有微量的 crenarchaeol，只有 0.000000001 克，但由于世界海洋中有如此多的這些細(xì)胞，而且由于該分子非常穩(wěn)定并且已在沉積物中積累了數(shù)百萬年，因此據(jù)信是海洋沉積物中最豐富的有機(jī)分子之一。

珠穆朗瑪峰

合成 crenarchaeol 存在幾個(gè)問題;使所有手性中心處于正確的方向就是其中之一。“而且該分子含有大量碳-碳鍵，難以構(gòu)建。” 但這是一個(gè)合成有機(jī)化學(xué)家無法抗拒的挑戰(zhàn)——就像一個(gè)雄心勃勃的登山者無法抗拒珠穆朗瑪峰一樣。Minnaard 向他的博士展示了該結(jié)構(gòu)。學(xué)生米拉·霍爾茨海默 (Mira Holzheimer)，曾從事鈀催化合成反應(yīng)的研究。“她的字面回答是：‘我想爬那座山’。” 他們?cè)诩埳现贫艘粋€(gè)攻擊計(jì)劃，其中包括將分子分解成可以合成的構(gòu)建塊。這產(chǎn)生了合成完整 crenarchaeol 分子的試探性路線，Holzheimer 對(duì)此進(jìn)行了探索。

類似于第一次爬山，他們一開始設(shè)計(jì)的合成路線有時(shí)會(huì)導(dǎo)致死胡同。這意味著要追溯這些步驟并嘗試新方法。“你從幾克基本化合物開始。但是在超過 65 個(gè)中間步驟中的每一個(gè)步驟中，你都會(huì)損失材料，有時(shí)高達(dá) 50%。如果中間體用完，你必須再次返回，”明納爾解釋道。

震驚

經(jīng)過三年的努力，Holzheimer 產(chǎn)生了一大塊分子，大約是大環(huán)的一半。Minnaard：“在那個(gè)階段，我們決定將它與天然crenarchaeol的相應(yīng)部分進(jìn)行比較。” 這是使用耦合氣相色譜-質(zhì)譜法完成的。比較是在 NIOZ 進(jìn)行的，結(jié)果令人震驚。“我們合成了正確的碳骨架，但色譜行為與天然 crenarchaeol 的不同。有些地方出了問題，”Minnaard 回憶道。

經(jīng)過兩天的檢查，Minnaard 和 Holzheimer 得出結(jié)論，他們確實(shí)已經(jīng)完成了提議的結(jié)構(gòu)。由于它與天然 crenarchaeol 不完全匹配，這只能意味著一件事：提議的結(jié)構(gòu)并不完全正確。結(jié)果指向了不尋常的環(huán)己烷基團(tuán)的手性中心之一。“我們?cè)?NIOZ 的合作者錯(cuò)誤地分配了 22 個(gè)手性中心中的一個(gè)。” Remco Havenith 教授和 Ana Da Cunha 博士對(duì)天然和制備的 crenarchaeol 的光譜進(jìn)行了計(jì)算，進(jìn)一步支持了結(jié)構(gòu)校正。米納爾。“這顯示了合成化學(xué)的價(jià)值：構(gòu)建一個(gè)提議的結(jié)構(gòu)是驗(yàn)證的黃金標(biāo)準(zhǔn)。”

藝術(shù)

像 crenarchaeol 這樣復(fù)雜的構(gòu)建確實(shí)帶來了一些額外的回報(bào)：“我們必須開發(fā)新的合成工具，現(xiàn)在已將其添加到有機(jī)合成工具箱中。” 此外，擁有正確的結(jié)構(gòu)與研究古細(xì)菌膜的科學(xué)家有關(guān)。Minnaard 解釋說，這通常是通過分子動(dòng)力學(xué)模擬來完成的，現(xiàn)在可以使用完全正確的結(jié)構(gòu)。然而，這種回報(bào)并不是 Minnaard 承擔(dān)這些項(xiàng)目的最大動(dòng)力。“它并不總是有一個(gè)目的。對(duì)我來說，構(gòu)建分子可以是藝術(shù)。”