研究人員創(chuàng)造了神經遞質-脂質雜合體，可幫助運送治療藥物和基因編輯蛋白穿過小鼠血腦屏障

神經元從脂質納米顆粒吸收Cre重組酶

當被突變小鼠的細胞攝取時，基因編輯蛋白Cre重組酶激活tdTomato熒光蛋白(紅色)的表達。小腦中的神經元從脂質納米顆粒吸收Cre時會發(fā)紅光

馬薩諸塞州MEDFORD / SOMERVILLE(2020年7月28日)—塔夫茨大學工程學院的生物醫(yī)學工程師已經開發(fā)出微小的基于脂質的納米顆粒，該納米顆粒結合了神經遞質，可幫助跨血腦攜帶藥物，大分子甚至基因編輯蛋白屏障并進入小鼠的大腦。今天發(fā)表在《科學進展》上的這項創(chuàng)新技術可以克服在將治療劑輸送到中樞神經系統(tǒng)中遇到的許多當前限制，并開辟了使用其他本來無法進入大腦的治療劑的可能性。

塔夫茨大學生物醫(yī)學工程副教授，該研究的相應作者徐喬冰說：“我們方法的強大之處在于它具有極強的通用性，并且相對無干擾。” “我們可以通過將分子包裝到基于脂質的納米顆粒中而無需對藥物本身進行化學修飾，從而提供廣泛的分子。我們還可以實現(xiàn)跨血腦屏障的傳輸，而不會破壞屏障的完整性。”

徐警告說，需要更多的研究和臨床試驗來確定這種遞送方法在人體中的有效性和安全性。

血腦屏障由一層排列在大腦血管中的內皮細胞組成，并且僅允許高度選擇的一組分子從血流進入圍繞神經元和大腦其他細胞的液體。安全有效地將治療性分子貨物穿過屏障并進入大腦的能力一直是醫(yī)學領域的長期挑戰(zhàn)。

由于難以將小分子藥物和大分子(例如肽和蛋白質)安全地輸送到大腦中，神經退行性疾病，腦瘤，腦部感染和中風的治療受到了限制。當前的方法，例如直接注射或破壞屏障以使其“泄漏”，充滿了風險，包括感染，組織損傷和神經毒性。使用諸如修飾的病毒和單克隆抗體之類的載體將貨物運送到大腦中存在局限性，包括生產成本和安全性。其他載體，例如納米顆粒，納米膠囊和聚合物，已顯示出希望，但確保遞送所需的修飾可能很復雜。

研究作者利用了這樣的事實，即某些神經遞質具有進入整個大腦所需的化學“護照”。通過將脂質(類脂肪)分子附著到神經遞質上，可以將所得的NT-類脂質摻入脂質納米顆粒(LNP)中-微小的脂質氣泡，可以將其他分子封裝在其中，特別是治療藥物。LNP可以靜脈注射，并將藥物攜帶到血腦屏障，而NT脂質幫助LNP將藥物攜帶通過屏障。然后，LNP可以與大腦中的神經元和其他細胞融合，以提供其治療有效載荷。

使用具有NT類脂質的LNP，研究人員成功地將其遞送到了小鼠的大腦中：

一種小分子抗真菌藥，兩性霉素B;

包含Tau反義寡核苷酸的大分子，該寡核苷酸可抑制與阿爾茨海默氏病有關的tau蛋白的產生;和

基因編輯蛋白GFP-Cre。

研究人員觀察到tau蛋白減少的影響，以及基因編輯蛋白進入神經元的直接證據(jù)。研究人員稱，事實上，后者是通過靜脈注射遞送的神經元內基因組編輯的首個證明。

盡管需要更多的研究和臨床試驗，但該遞送方法在便利性和中樞神經系統(tǒng)藥物遞送的普遍應用方面可能是一項重大進步。塔夫茨大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，在許多LNP品種中添加NT-類脂質可以使它們對血腦屏障具有滲透性。這意味著可以優(yōu)化LNP的脂質長度和比例，以包裝從小分子到DNA到大酶復合物的不同類型的藥物，然后通過添加NT-脂質來提供相同的血腦屏障通透性。

“它簡單，有效且可能廣泛適用-我們可以修改藥物的容器，并通過添加NT-類脂質，就好象貼上了一個地址標簽，可以輸送到大腦中一樣，”博士后研究員Feihe Ma說。塔夫茨大學的徐實驗室。“我們預想，由于交付受限，最終將嘗試使用以前認為不切實際的各種神經療法，”徐實驗室的研究生劉陽說。馬和楊是該研究的第一作者。

除了以上引用的作者外，該研究的貢獻者還包括卓卓瑞博士。研究生 陳進進，博士后;芮學輝，碩士 和Zachary Glass博士 研究生，全部來自塔夫茨大學工程學院生物醫(yī)學工程專業(yè)。

這項工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院(R01 EB027170-01和UG3 TR002636-01)的支持。內容僅由作者承擔，并不一定代表美國國立衛(wèi)生研究院的正式觀點。Q. Xu是Tufts大學通過本手稿中描述的NT衍生類脂質獲得專利的發(fā)明人。

Ma，F(xiàn).，Yang，L.，Sun，Z.，Chen，J.，Rui，X.，Glass，Z.和Xu，QL“神經遞質衍生的類脂質(NT-類脂質)通過靜脈注射增強腦部遞送” 科學進展2020年7月24日;DOI：10.1126 / sciadv.abb4429

塔夫茨大學位于美國馬薩諸塞州波士頓，梅德福/薩默維爾和格拉夫頓以及法國塔洛瓦的校區(qū)，是美國一流的研究型大學。塔夫茨大學以其卓越的學術成就和培養(yǎng)學生成為各種專業(yè)領域的領導者而享譽全球。塔夫茨大學的所有校園都在開展越來越多的創(chuàng)新教學和研究計劃，并且廣泛鼓勵教師和學生在大學各校的本科，研究生和專業(yè)課程中進行合作。