Sanford Burnham Prebys的科學(xué)家已經(jīng)在原子水平上確定了稱為PLEKHA7的蛋白質(zhì)的一部分如何與細(xì)胞膜相互作用以調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞間通訊。該研究發(fā)表在《結(jié)構(gòu)》雜志上，指出PLEKHA7內(nèi)的熱點(diǎn)是藥物的靶標(biāo)。這些目標(biāo)可能是設(shè)計(jì)晚期結(jié)腸癌，乳腺癌和卵巢癌治療的關(guān)鍵。

研究人員檢查的PLEKHA7中的區(qū)域或結(jié)構(gòu)域pleckstrin同源性(PH)通常存在于調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動以及其他重要細(xì)胞活動的蛋白質(zhì)中。如果PH結(jié)構(gòu)域與構(gòu)成細(xì)胞膜的脂質(zhì)之間的相互作用被破壞，則可能會發(fā)生諸如癌癥的疾病。

Sanford Burnham Prebys癌癥細(xì)胞與分子生物學(xué)教授兼主任Francesca M. Marassi博士說：“ PH結(jié)構(gòu)域已經(jīng)研究了一段時間，但要檢查它們與膜相關(guān)脂質(zhì)的相互作用一直是一個挑戰(zhàn)。”以及該研究的通訊作者。“我們通過使用大小為幾納米的人造膜盤優(yōu)化了結(jié)構(gòu)研究。該納米盤是一種'替代'細(xì)胞膜，并且是克服研究脂肪界面(包括涉及脂質(zhì)的界面)的結(jié)構(gòu)方面的障礙的重要工具。”

研究人員使用了幾種技術(shù)來詳細(xì)說明PH域與細(xì)胞膜中的脂質(zhì)相互作用的確切區(qū)域。三種技術(shù)中的每一項(xiàng)都是同等重要的：X射線晶體學(xué)提供了結(jié)構(gòu)的快照;磁共振顯示PH結(jié)構(gòu)域與脂質(zhì)膜表面的精確結(jié)合。計(jì)算機(jī)模擬將所有這些信息放在一起，以生成互動的動態(tài)電影。

“我們能夠確定PH結(jié)構(gòu)域同時在多個位置與細(xì)胞膜相互作用，從而證明了膜作為指導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)和粘附的平臺的關(guān)鍵作用，” Marassi說。“我們在PH結(jié)構(gòu)域中至少發(fā)現(xiàn)了三個與脂質(zhì)結(jié)合的位點(diǎn)。具有多個位點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)槿绻鷮H結(jié)合位點(diǎn)視為蛋白質(zhì)和脂質(zhì)之間的拉鏈，則每個額外的缺口都會使拉鏈結(jié)合力更強(qiáng)，更不易被拉開。”

科學(xué)家對探索PLEKHA7感興趣的原因之一是，該蛋白質(zhì)最近已被確定為潛在的抗癌靶標(biāo)。但是，其分子作用機(jī)理尚不確定。此外，研究人員對PH域也很感興趣，因?yàn)樗c晚期乳腺癌，腎癌和卵巢癌有關(guān)，最重要的是，它在結(jié)直腸癌中起著重要作用。

“臨床醫(yī)生已經(jīng)表明PLEKHA7在大腸癌患者升高癌癥，它的水平增加隨著病情的加重。還已經(jīng)表明，抑制PLEKHA7降低細(xì)胞增殖和遷移，” Marassi說。“因此，PLEKHA7 PH結(jié)構(gòu)域可能是有用的藥物靶標(biāo)，但是需要更多的工作來開發(fā)具有更高效力和優(yōu)化藥理特性的藥物。”

下一步，科學(xué)家希望與Sanford Burnham Prebys和其他地方的其他實(shí)驗(yàn)室的同事分享他們的結(jié)構(gòu)圖像，以篩選靶向PH結(jié)構(gòu)域和脂質(zhì)膜結(jié)合位點(diǎn)的藥物。