在人類免疫系統(tǒng)的眾多奇跡中，主要的組織相容性復(fù)合體(MHC-1)的I類蛋白質(zhì)對抗原的加工最為令人難以置信。這些蛋白質(zhì)究竟如何發(fā)揮其關(guān)鍵功能還沒有很好的了解。但是，現(xiàn)在，加州大學(xué)圣克魯斯分校的研究人員已經(jīng)弄清了與MHC-1蛋白選擇和加工抗原有關(guān)的關(guān)鍵分子相互作用的細(xì)節(jié)。

這項新發(fā)現(xiàn)發(fā)表在12月3日的《美國國家科學(xué)院院刊》上，有助于解釋MHC-1蛋白之間的某些令人困惑的差異，對理解自身免疫性疾病以及對感染和癌癥的免疫反應(yīng)具有啟示意義。該結(jié)果還提出了可以在實驗室中操縱MHC-1蛋白以用于診斷和治療應(yīng)用的方式。

加州大學(xué)圣克魯斯分?；瘜W(xué)和生物化學(xué)助理教授，論文的相應(yīng)作者尼古拉斯·斯古拉基斯說：“我們對這些基本機(jī)制的發(fā)現(xiàn)使我們能夠開發(fā)出具有巨大潛力的技術(shù)，用于診斷和治療。”

MHC-1蛋白的作用是使體內(nèi)的每個細(xì)胞都能在其表面上展示該細(xì)胞中正在產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)的片段，這些蛋白質(zhì)通常是大約10,000種不同的蛋白質(zhì)。MHC-1蛋白在細(xì)胞表面顯示的蛋白片段被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的專門免疫細(xì)胞掃描，該細(xì)胞可以識別感染的外源蛋白或腫瘤的突變蛋白并發(fā)出免疫應(yīng)答。

Sgourakis解釋說：“細(xì)胞具有適當(dāng)?shù)臈l形碼系統(tǒng)，因此可以顯示免疫系統(tǒng)內(nèi)部的動態(tài)，而T細(xì)胞則連續(xù)監(jiān)視細(xì)胞表面以嗅探異常蛋白質(zhì)的條形碼。”

Sgourakis和他的團(tuán)隊與伊利諾伊大學(xué)的合著者Erik Procko的小組緊密合作，致力于“抗原加載”過程-蛋白質(zhì)條形碼的選擇方式以及與MHC-I蛋白質(zhì)的結(jié)合方式，以便將其顯示在細(xì)胞表面。分子“伴侶”在抗原加載中起著重要作用，并有助于確定展示哪些蛋白質(zhì)片段。這篇新論文揭示了MHC-1蛋白和分子伴侶之間的相互作用如何影響所展示抗原的組成。

數(shù)千種變體

人類MHC-1蛋白有成千上萬種不同的變體，它們是由MHC-1基因的不同“等位基因”產(chǎn)生的。MHC-1蛋白的極端變異性是免疫反應(yīng)中許多個體差異的原因，包括對自身免疫性疾病，感染和癌癥的敏感性差異。每個人有六個主要的MHC-1等位基因(三個是從媽媽那里繼承的，三個是從父親那里繼承的)，每個等位基因可以顯示所有可能條形碼的唯一子集。

“我們的六種MHC-I蛋白對我們細(xì)胞中產(chǎn)生的所有可能條形碼的一部分進(jìn)行采樣。他們選擇的抗原成為顯示的抗原庫，每個人的抗原庫都不同。” Sgourakis說。

Sgourakis的團(tuán)隊研究了四種不同的MHC-I等位基因，研究了它們與分子伴侶和抗原的相互作用。分子伴侶的功能之一是幫助MHC-1蛋白折疊成它們的活性形狀并穩(wěn)定它們，以防止錯誤折疊和聚集。但是只有一些MHC-1等位基因依賴伴侶蛋白進(jìn)行抗原加載。新發(fā)現(xiàn)解釋了為什么會這樣，并揭示了抗原選擇過程的重要細(xì)節(jié)。

理解這些相互作用的關(guān)鍵是使用核磁共振(NMR)技術(shù)來揭示MHC-1蛋白中的動態(tài)結(jié)構(gòu)變化。Sgourakis說：“我們擁有MHC蛋白的靜態(tài)晶體結(jié)構(gòu)，但我們無法弄清為什么有些分子依賴伴侶，而有些分子則不。” “事實證明這是蛋白質(zhì)動力學(xué)的問題。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，如果MHC-1分子的三維結(jié)構(gòu)是剛性的，則分子伴侶不參與抗原加載。但是，如果它在肽結(jié)合槽中具有柔韌性，則伴侶將與其相互作用并有助于抗原加載過程。分子伴侶可以排出對結(jié)合槽具有低親和力的抗原，從而確保MHC-1蛋白僅結(jié)合可以以適當(dāng)構(gòu)象顯示在細(xì)胞表面的高親和力抗原，從而激活T細(xì)胞應(yīng)答。

Sgourakis說，靈活的凹槽可以使MHC-1分子適應(yīng)更大范圍的抗原。免疫系統(tǒng)必須用有限數(shù)量的MHC-1等位基因覆蓋所有這些可能的條形碼。一種方法是使裝訂槽采用不同的形狀，但這種靈活性要付出代價。您需要有一種機(jī)制來穩(wěn)定這些更靈活的蛋白質(zhì)，從而使分子伴侶穩(wěn)定下來。”他說。

Sgourakis說，他的實驗室現(xiàn)在可以在高通量過程中使用分子伴侶來創(chuàng)建條形碼化的MHC-1蛋白復(fù)合物文庫，其中包含數(shù)百種不同的肽，用于篩選患者的T細(xì)胞并確定其抗原特異性。該程序在癌癥和其他疾病的免疫治療中具有潛在的應(yīng)用。Sgourakis說，他的團(tuán)隊正在與費城兒童醫(yī)院的臨床研究人員合作，積極探索癌癥免疫療法發(fā)展的方向。

除Sgourakis和Procko外，PNAS論文的共同作者包括加州大學(xué)圣克魯斯分校的第一作者安德魯·麥克山和伊利諾伊大學(xué)的克里斯汀·德夫林。加州大學(xué)圣克魯斯分校的Sarah整體，Jugmohit Toor，Danai Moschidi，David Flores-Solis和Sarvind Tripathi;伊利諾伊大學(xué)的Jihye Park和Hannah Choi。這項研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院的多項資助。