兩種與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)的意外發(fā)現(xiàn)可以揭示人體免疫系統(tǒng)疾病，包括一種罕見且常常致命的兒童疾病，稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)。

今天發(fā)表在“自然免疫學(xué)”雜志上的這項(xiàng)研究表明，這些蛋白質(zhì)稱為PLD3和PLD4，在免疫系統(tǒng)檢測(cè)和應(yīng)對(duì)感染方面起著重要作用。

“特別是，當(dāng)外來DNA(例如來自病毒或細(xì)菌的DNA)存在時(shí)，它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)如何響應(yīng)中發(fā)揮作用。這是出乎意料的并且完全未知，”Scripps Research助理教授Amanda Gavin博士說道。該研究的第一作者。

研究人員長(zhǎng)期以來一直懷疑PLD3和PLD4在疾病中起作用，但他們并不確切知道如何發(fā)病。在早期研究中，編碼這些蛋白質(zhì)的基因突變與阿爾茨海默病(PLD3病例)和自身免疫性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥(PLD4病例)有關(guān)。這使得研究人員相信它們是進(jìn)一步研究的重要蛋白質(zhì)。

這些蛋白質(zhì)中的PL代表磷脂酶，磷脂酶是一種降解脂質(zhì)的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)PLD1和PLD2執(zhí)行此任務(wù)，并且PLD3和PLD4預(yù)期具有相似的工作，因?yàn)樗鼈兊囊徊糠址肿咏Y(jié)構(gòu)看起來非常相似。

事實(shí)證明，結(jié)構(gòu)相似性是一個(gè)紅色的鯡魚。

“我們花了很長(zhǎng)時(shí)間來研究這些蛋白質(zhì)的酶活性，因?yàn)槲覀冋趯ふ义e(cuò)誤的地方，”Gavin解釋道。“我們非常驚訝地發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)實(shí)際上是降解DNA的酶。”

確定蛋白質(zhì)的最佳方法之一是敲除它們的基因。在缺乏正常功能的蛋白質(zhì)的情況下，科學(xué)家們可以開始研究它們的作用。在目前的研究中，研究人員制造了具有PLD3和PLD4的無功能版本的小鼠。他們發(fā)現(xiàn)這些小鼠的肝臟有缺陷，整個(gè)身體都有高水平的炎癥 - 就像被診斷患有HLH的兒童一樣。他們?cè)诤苄〉臅r(shí)候就去世了。

進(jìn)一步分析揭示了導(dǎo)致這些癥狀的原因。稱為樹突狀細(xì)胞的免疫細(xì)胞將小鼠自身的DNA檢測(cè)為異物，并呼吁部隊(duì)進(jìn)行防御。隨訪實(shí)驗(yàn)表明，PLD3和PLD4的正常作用是降解DNA并防止這種自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。

雖然研究人員無法在老鼠身上復(fù)制阿爾茨海默氏癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性硬化癥，“它仍然有意義，”加文說，“因?yàn)橐阎@些疾病對(duì)免疫系統(tǒng)有重要貢獻(xiàn)。”

雖然在小鼠中觀察到的病癥類似于兒童的HLH，但研究人員還不知道PLD3和PLD4是否與人類的疾病有關(guān)。這是他們計(jì)劃調(diào)查的內(nèi)容。如果事實(shí)證明兩種蛋白質(zhì)確實(shí)起作用，他們可以使用小鼠開始篩選可能有效的藥物。

此外，他們計(jì)劃研究這些蛋白質(zhì)幫助免疫系統(tǒng)檢測(cè)DNA的其他方式，以及當(dāng)這個(gè)過程出錯(cuò)時(shí)會(huì)發(fā)生什么。研究結(jié)果可能最終有助于癌癥免疫治療和治療一系列自身免疫性疾病的新方法。